体外细胞因子释放测定:暴风雨过后的平静? | I期后CRA

什么是“细胞因子风暴”? 

细胞因子释放综合症(CRS),又称细胞因子风暴,是由疾病、感染或生物疗法的不良作用引起的并发症而导致的全身炎症反应。细胞因子风暴的临床症状是促炎细胞因子的有效混合物大量释放到整个循环系统中,从而导致严重的多器官损伤、衰竭,甚至可能造成死亡。这是药物研发中极其有害的免疫毒理学副作用。

药物相关CRS有记录的最佳案例之一就是2006年开展的TGN1412临床试验。这种针对CD28受体的单克隆抗体疗法旨在治疗血液系统癌症和自身免疫性疾病。在临床前安全性测试期间,研究结果表明,即使以约500倍于临床试验安全剂量的剂量给药,也未出现严重的不良事件。这些发现未反映在临床试验中。使用TGN1412的所有受试者均出现了导致细胞因子风暴的输注相关反应。  因此,在使用新型生物复方制剂确定和强调潜在给药风险方面,对动物模型的依赖性有所降低。TGN1412试验并非孤立的事件;其他经监管部门批准的治疗药物(包括博纳吐单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、莫罗莫纳)以及CAR-T细胞也记录了相似(但较低)的输液相关CRS发生率。


“如果出现细胞活化的迹象,则应开展体外研究[GJ1] 以确定受试药物是否有可能在临床上诱发毒性反应,无论临床前毒理学研究结果是否阴性。” - FDA


什么是细胞因子释放测定法(CRA)及其如何发挥作用?

细胞因子释放测定法(CRA)是一项利用从健康受试者中采集的免疫细胞进行的体外评估。该测定法旨在检测全血或分离的淋巴细胞制剂在接受受试药物治疗时是否诱发了细胞因子风暴。对照具有相似或已知作用机制的已知阳性和阴性治疗复方制剂直接测量所获得的反应。  用复方制剂培养之后,采集和存储上清液样本。  对于所有测定形式,常规评估的细胞因子(IL-2、IL-6、IL-10、IFNγ和TNFα)采用人类细胞因子多重阵列技术进行分析。 

有四种主要的体外CRS评估方法:全血、外周血单核细胞(PBMC)、高密度PBMC和血液赘疣内皮细胞(BOEC)PBMC共培养。表1详细介绍了测定系统、靶标交联和治疗方案的解决方案/阶段。后续博客文章将进一步介绍不同测定系统的详情。

何时需要CRA?

在TGN1412的例子中,生物制剂是单克隆抗体;但是,任何可能与免疫系统相互作用的小分子或生物制剂都应接受测试。以膜受体为靶向的产品可能构成促进细胞因子释放的特殊风险。

癌症免疫疗法是一个越来越热门的药物研发领域:许多疗法也以调节免疫功能的膜结合受体为靶向,因此应使用CRA进行测试。

监管规范对CRA有何建议?

监管机构质疑测试新型生物疗法时临床前测试策略的预测价值。因此,监管机构希望开展体外CRA以降低生物治疗实体的风险。

根据FDA行业准则:治疗用蛋白质产品免疫原性评估,“如果出现细胞活化的迹象,则应开展体外研究[GJ1} 以确定受试药物是否有可能在临床上诱发毒性反应,无论临床前毒理学研究结果是否阴性。”

科文斯提供PBMC、全血(液体和湿涂以及干式固定)和高密度PBMC检测方案作为一项标准的其他体外服务,从而对非临床和临床研发计划进行补充。  

阅读CRS文章第II部分 - 应对细胞因子风暴:不同类型的细胞因子释放测定。

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