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      • 美国食品药品管理局(FDA)颁布的生物标记物的确认:证据框架指导草案对生物分析行业的影响


        美国食品药品管理局(FDA)于12月(2018)发布了有关 获得合格生物标记物的证据框架与标准指导草案。其旨在填补与在特定药物研发范围外使用生物标记物相关的监管真空。 因此,该指导草案支持 2016年12月13日颁布的21世纪治愈法案的药物研发工具资格认定章节(507), 并为支持认定生物标记物符合用于特定使用环境的资格提供了开发数据集(证据)的框架。在此使用环境中,合格的生物标记物

        “……可以在药物开发和监管审查中提供具体的解释和应用……”

        尽管生物标记物通过指导草案范围外的医疗设备来衡量,但该机构将实际范围扩大到合格的生物标记物之外,纳入了支持将生物标记物用于IND、NDA和BLA所需的证据:

        “当考虑在科学上足以支持将一种生物标记物用于个体药物研发计划(例如研究性新药申请、新药申请或生物制剂许可申请提交)的证据时,本指南中讨论的许多原则同样适用。”

        这一延展以及文件后半部分的语言与去年FDA颁布的生物分析方法验证(BMV)行业最终指南不谋而合,该最终指南首次将通过配体结合分析(LBA)和质谱进行测量的生物标记物纳入了监管范围。

        证据框架旨在定义支持生物标记物资格认定所需证据的类型与范围。必须考虑的四个特定方面如下所列:

        (1) 说明药物研发需求,

        (2) 定义COU,

        (3) 考虑如果生物标记物符合使用资格的潜在好处,以及

        (4) 考虑与生物标记物在药物研发计划中拟定用途相关的潜在风险

        指导草案较为详细地论述了以上每个方面,但认识到生物标记物的广泛范围及其在药物研发中的应用无法全面详细论述,因此其要求并非过于刻板或规范。通过利用之前定义的FDA-NIH BEST生物标记物分类(诊断性生物标记物、监测性生物标记物、药效性/反应性生物标记物、预测性生物标记物、预后性生物标记物、安全性生物标记物、易感性/风险性生物标记物),指导草案最大限度地减少了因创建了一组不同的术语而可能产生的不一致和混淆。指导草案还对分析验证(分析性能特征)与临床验证(生物标记物与结果的相关性)进行了区分。

        文件的一个重要章节与用于测量生物标记物的测试“分析考虑因素”有关。本指导草案的语言与BMV类似,表示检测方法应当“具有足够的可靠性、敏感性和特异性以支持COU定义的决定”,而BMV则列出了检测方法的六个特征(准确性、精密性、选择性、敏感性、重复性和稳定性)。有趣的是,指导草案提出检测方法是一个3部分系统,用于获取由检测方法资源或材料、检测方法本身以及结果解读方式构成的结果。这种总体性方法确保不仅考虑的检测方法在验证范围内,样本采集、运输和存储也同样是此流程中必不可少的一部分,并且不仅要纳入考虑,还要得到定义方可获得可靠的测量结果。最后一条,即“解读”将测量结果置于患病和健康患者范围中,确保对测量结果的适当利用,并且与针对正常和疾病状态范围的临床化学实践一致。在实际检测方法方面,BMV中对问题进行了更详细的定义(例如试剂批次、流程),以确保提供足够的文件,并在未来检测方法出现调整时支持进行风险评估。除了证据框架的上述四个组成部分外,指导草案还推荐,在指定检测方法的标准(例如范围、精确度)时,应当考虑三个其他因素:

        (1) 现有测量方法的性能特征

        (2) 生物标记物在相关人群中的生物变异性(如已知)

        (3) 预计将影响拟定COU决定的生物标记物最小变化幅度(即分离种群的阈值或相对于基线的决定性变化)

        支持药物研发的LBA和质谱生物分析界对这些因素进行了广泛讨论。

        此外,尽管提及了FDA组织病理学指导(使用组织病理学及其相关方法支持生物标记物资格认定的考虑因素),但未提及BMV。由于指导草案侧重于开发合格的生物标记物,未提及BMV可能是因为该机构不希望限制实践,或为在修订过程中进行添加留有余地。在未来的最终指南中,纳入或特别排除BMV将有利于医疗和制药行业,尤其是在文件背景部分提及指导草案对药物研发惯例方面的考虑因素的情况下。

        总体而言,指导草案不会改变药物研发领域LBA和LC-MS从业者目前的做法。它确实如预期的那样,进一步阐明了该机构的监管期望。

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