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      • 药代动力学数据的非房室分析:对提高效率并满足SEND要求的考量


        在药物筛选的早期阶段收集的药代动力学(PK)数据 一位科学家的照片能够提供对某个化合物作用机制的深度见解,分辨特定的属性并指导决策点以优化下游研发。选择最合适的分析方法对于计算PK参数而言至关重要。

        本文讨论了药代动力学数据的非房室模型分析如何支持法规备案,创建预测模拟,并帮助研究人员选择先导分子或配方。我们还探讨了数据处理问题,因为不同的方法和异常结果可能会造成调查的延误和整个计划的不一致性。最后,我们将介绍处理生物制剂时的特别注意事项以及与按照非临床数据交换标准(SEND)提交法规备案有关的挑战。

        制定您的抽样方案

        协议开发阶段是与研究主管及药代动力学家讨论研究终点的理想时间。对关键药代动力学(PK)参数进行逆向工程可制定出最可靠、有效的抽样方案。首先,获得最大浓度(Cmax)、最大浓度时间(Tmax)和曲线下面积(AUC)通常都非常重要。在吸收过程中(吸收速率常数(Ka))和终末消除(半衰期、清除率和分布体积(分别为t1/2、CL、Vd))阶段采集额外样本,对于确定与用于平移模拟和预测、开发或改进更先进的基于药代动力学/药效学(PK/PD)及生理学的药代动力学(PBPK)模型和对剂量水平或频率的战略性调整相关的参数可能也具有同等的重要性。

        在毒理学研究中,毒代动力学(TK)参数是次要终点,因此其抽样方案的可靠性也相应较低。图1突出了以有限的抽样方案显示清除特征的风险。应考虑采用以Cmax和AUC为核心的精简方法,以专注于药物暴露以及最终的安全限度。此外,在给药阶段包括另外的低谷样品可以提供关于累积量和起始时间的重要信息,而恢复阶段的采集可以帮助确认类似的消除速率,就像在针对半衰期较长的药物进行的药代动力学研究中看到的那样,尤其是生物制剂。

        图1:显示消除阶段额外时间点的浓度-时间曲线

        管理数据处理

        在进行抽样方案讨论的同时,应该制订一个处理数据和意外研究事件的计划概要。在临床前阶段,来自PK给药窗口阶段研究模型的有限血量以及研究中包含的有限数量的研究模型限制了结果的精确度。因此,除非SOP定义的偏差已记录在案,否则使用名义剂量和采样时间的简单数据处理方法能够提供一致的参数,而且根据我们的经验,这是业内大多数人的首选方法。

        业内存在着更多观点分歧的一个领域是低于定量下限(BLQ)时的浓度处理。随着生物分析方法的敏感度越来越高,受BLQ值影响的AUC部分已经减少,如图2中所示。采用保守的方法进行毒理学工作,无条件地将BLQ作为零来处理,将使任何剂量水平的暴露最小化,并确保将来的预测不会基于被高估的值。为了保持一致性,我们推荐在药代动力学研究中也采用这种方法。最终,选择BLQ处理标准的最重要的部分是整个计划的一致性。这可以确保在计算参数和汇总用于法规备案的数据时使用相同的假设。

        图2:显示不同BLQ处理的相关影响的浓度-时间曲线

        采用保守的方法进行毒理学工作,无条件地将BLQ作为零来处理,将使任何剂量水平的暴露最小化,并确保将来的预测不会基于被高估的值。为了保持一致性,我们推荐在药代动力学研究中也采用这种方法。最终,选择BLQ处理标准的最重要的部分是整个计划的一致性。这可以确保在计算参数和汇总用于法规备案的数据时使用相同的假设。

        在接收生物分析数据后,药代动力学家将对数据进行全面评估以了解任何相关影响,包括样本核对、研究行为评估及潜在异常值评估。如果观察到异常值,应考虑对研究行为中注意到的任何根本原因进行调查,例如错过给药、采样时间,或口服之后的呕吐物,或生物分析,例如未适当稀释的样品或样品错混。

        如果未能确定原因,可以使用统计测试如Dixon's Q测试来确定是否存在任何异常值。任何受研究行为或生物分析影响的异常或数值均可能被排除在解释之外,而任何非统计异常的异常值均可能会与包含和排除该值的PK结果一同呈报,以确保查阅者能够判断其对PK解释的整体影响。

        针对生物制剂纳入特殊注意事项

        重组蛋白技术和RNA干扰带来了新型药物,这些药物能够提供高度有效的潜能,并具有最小的脱靶毒性。 随着行业持续向这类生物药物过渡,需要通过多种方法来处理许多不同类型的疗法,包括单克隆抗体(mAb)、抗体药物偶联物(ADC)和小干扰

        RNA(siRNA)。 我们可以为这些药物所需的PK/TK分析的额外考虑因素提供指导,例如潜在的抗药物抗体(ADA)的存在。

        在协议开发过程中,样品采集方案可能需要对传统的小分子方法加以改变,以确保同时获得关键的PD终点,例如同时在Cmax和Emax(最大效应)时进行样品采集。对于mAb,恢复阶段可被用于表征消除、尝试评估目标介导的药物处置(TMDD)或ADA对药物清除的影响,并量化研究期间的总暴露量。对于ADC,可以选择给药后的额外时间点以确定对有效药量的暴露。对于siRNA,收集关键器官如肝脏(1)、肾脏或脾脏中的组织样本以确认摄取可能至关重要,因为这些药物的血浆数据对于总体暴露的代表性通常不够。

        尽管业界通常认为,应在TK报告中讨论ADA的存在和潜在影响,但对于如何最好地报告TK结果却几乎没有共识。观点林林总总,例如:偏向于无论ADA状态如何都纳入所有研究模型;无论暴露影响如何,都排除有ADA的研究模型;排除有ADA和受影响暴露的研究模型;排除基于毒理学发现的研究模型;报告有和没有这些标准的描述性统计;以及其它看法。

        考虑到生物疗法的多种适应症和药理学以及ADA检测方法中仍然观察到的变异性,我们建议确保ADA的影响得到清楚的报告,并且在整个计划中采用一致的标准。

        满足SEND要求

        为确保同一计划中不同试验场所或研究课题提交的数据具有一致性,并让FDA能同时对所有数据集使用查询和可视化工具,从2016年12月起,支持临床研究申请(IND)的相关研究必须提交符合SEND格式的数据。通过PC/PP工作流小组在药代动力学浓度(PC)和药代动力学参数(PP)域的代表,我们帮助达成了当前业界对如何最好地进行SEND提交准备的共识,并能为其他供应商生成PC/PP域。

        虽然SEND格式的数据带来了另一层复杂性,如图3所示,但它也提供了提高效率的机会。Covance利用经过验证的目标构建了Phoenix®WinNonlin®工作流程,它们能够以PC或传统的线性格式使用生物分析数据,可来自内部或外部来源。

        图3:SEND的考虑因素

        为便于将药代动力学参数(PP)文件无缝结合到整个SEND提交中,Covance还提供一系列支持文件并使用Pinnacle 21验证工具来验证PP域结果。

        只有在采用稀疏抽样方案的研究中才会包括说明哪些研究模型属于每个药代动力学曲线的Pool Def文件。所有研究都包括PP定义文件和研究数据审核人指南(SDRG),它们定义了分析中使用的方法、与分析中包含的实施阶段的偏差以及PP域验证的结果。综合起来,这些文件可以忠实地重现直接来自生物分析数据的PP域结果。

        总的说来,在分析PK数据时需要考虑许多步骤。研究往往在不确保收集所有需要的端点的情况下进行,这可能导致关键数据的缺失、重复研究以及进度延误。其它方面的挑战可能会在整个过程的不同阶段发生,例如可导致重复工作的错位抽样方案、缺失PK参数,或者甚至是可能需要进行进一步调查的差异。越早开始考虑相关策略的对话,效果就越好。

        凭借在去年达到170家的客户群体,Covance建模和模拟团队拥有独特的优势,可以对行业进行调查并提供具有一致性的高效方法,满足药物研发各个阶段的研究目标。 让我们开始探讨合作,了解我们如何为您的需求提供支持

        1 Dinkel, V.等,狗与猴子的肝脏活检后续生存。海报发布于:毒理学会,第52届年度SOT会议及ToxExpo,2013年3月10-14日。

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