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    • 靶点介导药物处置


      “亲和性”的定义是“自发或自然的喜欢或同情某人或 数据某物”。这一概念也适用于我们帮助研发的生物制剂(大分子)。由于具有非常高的与靶标物质或位点的亲和性,单克隆抗体(mAb)或双特异性抗体等药物是理想的候选药物。鉴于靶标、安全性和治疗窗口的可变性,了解靶标亲和性的特点以及如何解释靶点介导药物处置(TMDD)等现象非常重要。

      什么是TMDD?

      TMDD是指药物与其药理学靶标位点(如受体)以高度的亲和性相结合,以至于影响到其药代动力学(PK)特性的现象。这一概念最早由Gerhard Levy在1994年提出,并且一直是广泛研究的重点,以增进对TMDD的了解及应用(1)。药物-靶标复合物的靶标结合及随后的消除可影响药物分布和排出,并以与剂量有关的方式导致非线性的药代动力学特征。最常观察到的是高剂量或高浓度下的线性药代动力学特性和低剂量或低浓度下的非线性药代动力学特性。

      TMDD药代动力学模型和特性

      生物制剂的成功研发需要能准确预测其对人体的影响。这对于显示有TMDD的生物制剂来说更具挑战性。由于人体吸收的非线性特点,简单的异速比例模型并不适用。定量描述药物靶标相互作用的基于机制的模型对更准确的模拟和预测是必需的。随着时间的推移,出现了多种TMDD模型结构假说,并针对观测数据进行了测试和/或用于预测。下图显示了一个代表性的模型结构。

      这些模型的结构通常由药物给药途径(静脉或非静脉)、药物分布(隔室数量)、靶标位置(组织或血液)和结合动力学(快或慢、高亲和力或低亲和力、是否可逆结合、是否为单个靶标、消除机制等)等因素决定。

      TMDD的关键特性是与剂量有关的药代动力学表现。下图显示了推注静脉给药后,应用上述模型结构得到的不同剂量下的代表性浓度-时间曲线。浓度-时间曲线可根据浓度分为四个阶段。第一阶段显示浓度迅速降低,与靶标的初始结合以及分布到外围隔室相对应。第二阶段显示线性消除,靶标已被药物所饱和。这一阶段的消除主要是通过与靶标无关的途径,加上可以忽略不计的固定靶点介导消除率。药代动力学特性基本呈线性。在第三阶段,浓度变得更低,靶标处于不完全饱和状态,非靶点介导和靶点介导消除途径均发挥了重要作用。这一阶段可观察到非线性药代动力学特征。在最后阶段,浓度极低,靶标不饱和,靶点介导消除成为消除的主要途径,药代动力学再次恢复为线性。

      博客图表

      特定药物的浓度-时间曲线不一定会显示所有阶段,这取决于模型结构和其它因素,包括结合动力学、靶标更新率、药物消除和药物靶标复合物。另一个共同因素是生物分析检测灵敏度。高检测限值可能会限制曲线末端的检测。反药物抗体(ADA)在生物制剂中也很常见,可影响浓度-时间曲线的形状。了解TMDD药代动力学特性曲线有助于识别非线性是由于TMDD还是ADA引起。

      确定何时使用TMDD模型和模型结构

      并非在所有情况下都需要TMDD模型。确定何时使用TMDD模型应基于诸如分子类型、浓度-时间曲线的形状以及非房室药代动力学分析(NCA)结果等因素。生物制剂更可能在其药代动力学曲线中显示TMDD,因为其旨在以高亲和性与靶标结合。但是,小分子也可具有TMDD动力学。浓度-时间曲线的形状和NCA分析结果可显示非线性清除率(CL)和分布容积(V)是否为TMDD动力学的指标。TMDD模型结构应根据药物信息和药理机制加以确定。这些可能包括靶标的性质(可溶性或不可溶、位置、浓度以及与药物的结合动力学)。这些信息或参数可以在体外测量,或者如果在靶标不饱和时可测得浓度,则通过数据拟合估算。

      应用TMDD模型进行人体药代动力学预测

      多项研究表明,非人灵长类动物(NHP)的药代动力学数据通常更为适合,并推荐用于预测人体mAb药代动力学特性(2)。这是基于观察到大多数治疗性mAb与NHP抗原的结合比与啮齿动物抗原更为频繁,因为NHP和人类之间有更高的序列同源性。药代动力学参数(CL和V)可用异速比例方式应用于人体,或者通过物种-不变时间方法将浓度-时间曲线从猴子转换为人类进行估算。猴子和人类之间的靶标相关参数通常保持不变,或者使用经实验确定的值(如有)。可以通过灵敏度分析来估计各个参数的影响。在对患者的药代动力学进行预测时应慎重,因为患病状态下的参数可能与健康状态下或NHP中观察到的存在显著差异,因此需要基于可用信息进行评估或合理化。

      每种候选生物制剂在机制和表现上都是独一无二的,但也具有某些相似的特性,并且遵循常见的研发策略。需要结合经验和审慎的调查来开发成功的TMDD模型和针对专业科学的高度亲和性。

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      参考资料

      1. Dua, P.等人,《靶点介导药物处置 (TMDD) 模型教程》。 CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.2015;4(6):324-337。
      2. Aman, P.等人,《定量预测显示靶点介导处置的mAb的人体药代动力学》。AAPSJ, 2015; 17(2), 389-399。

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