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Covance博客 - 在药物研发中共享创新
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    • PK/PD建模和模拟——概述与近期博客系列


      我大学毕业那年,我们家一位老朋友也正好退休。他大部分的职业生涯都在美国各地从事农用设备的设计和部署。我在进入职场时曾向他征求过建议,他给我讲了一段经历。

      在他退休前三个月,加州一家公司请他坐飞机过去,与他们的机修工查明一件设备无法正常运转的原因。他飞过去后在现场花了5分钟进行检查,并用粉笔在设备上画了一个“X”,然后就坐飞机回家了。第二天,他们打电话向他询问需要做些什么。他让他们找到画有“X”的设备。一个简单的“X”代表了多年的经验,以及对机器的复杂性和隐患的了解。

      他说,这个故事的寓意在于:“知道在哪里画X很重要”。

      这种方法的确适用于工程、制造或建筑等领域,但是,对于需要应对遗传组合大相径庭的复杂现存物种的药物研发是否适用呢?我们测试的药物在适应症、模式和药理学方面的差异又将如何解决?

      针对药物研发领域,应当在哪里画“X”呢?这正是我们在PK/PD建模和模拟中力图解决的问题。我们提供多种不同的服务, 其中包括有助于实现药代动力学、药效学或毒理学研究解读参数化并给予指导的非房室分析,以及兼顾测试物种的解剖生理学、药物的生理化学属性以及通过体外测试获得的新陈代谢图等因素的完全机械论PK/PD模型。这些机械论模型以数学方式描述了PK,并模拟了各种结果,以帮助设计出更完善的研究并制定更周密的决策。

      从学术界到大型制药公司,Covance与不同的合作伙伴展开合作。我们的业务涵盖药物研发的所有阶段,以及多种多样的分子类型、疾病状态和给药途径。

      在未来的六个月里,我们将对业界经常向我们咨询的话题予以阐释,并介绍我们如何帮助提供建模和模拟解决方案,使客户的试验项目更加高效地向前推进。

      下面是我们准备讨论的一部分话题:

      生物制剂的靶点介导药物处置(TMDD)

      TMDD是生物制剂研发中极为常见的现象。药物的药代动力学特性受药理学目标的高亲和力的影响。尽管在很多情况下,对目标的这种亲和力是药物所影响的药理学的一项优势,但我们将讨论如何利用TMDD PK建模来优化治疗窗口期、给药方案以及从临床前物种到临床试验的过渡。

      非房室分析:考虑因素、效率和SEND

      过去一年里,Covance建模和模拟团队有幸为超过170位客户提供了支持。从异常数据的处理到合适的采样方案以及PK/PD的表征参数,我们接触到的方法和意见多种多样。我们将在这篇文章中介绍我们吸取了业界意见和共识的方法、非房室分析中经常被忽视的潜在陷阱,以及如何有效地将数据导入SEND就绪的域中。

      使用基于生理学的PK模型来了解和预测DDI

      随着FDA近期更新了关于药物间相互作用(DDI)的指导原则,业界对于在设计临床试验和开发产品标签时如何使用基于风险的方法来评估潜在DDI并进一步减少潜在DDI众说纷纭。我们将讨论如何使用体外代谢和药物转运体数据来构建机械论模型,并使用此模型模拟各种“凶手药”的潜在DDI。

      人体剂量预测的创举:使其适用于您的药物

      非线性药代动力学、体外-体内相关性、狭窄安全边际、非转化系统性暴露、药物转运体、适用的临床前物种、目标参与、体表面积扩大和异速生长、MABEL、机械论种间类推……不胜枚举。

      我们明白,在解读您的临床前数据并证明首次应用于人体的安全剂量的合理性方面,有一系列因素需要考虑。让我们试着简化这种方法。在这篇文章中,我们将讨论如何评估发起人的项目、帮助了解存在的限制、提供让我们能够充满信心地安排剂量的方法,并设计可捕捉所有终点的I期研究。

      基于模型的药物研发:预测、定义、改进

      俗语说:“所有模型都是错误的,但其中不乏有用的模型”。我们的目标是矫正这种说法。我们认为,所有模型都有局限性,但我们希望通过以下三方面的努力来确保大部分模型都有用:

      • 考虑模型适用的领域,以及模型在药物总体研发范围内的意义
      • 了解局限性和特定客户的观点,以便作出恰当的解读
      • 随着我们获得更多的信息(知识和数据),改进每一个循环

      这篇文章将讨论我们的方法,以及我们可在哪些领域帮助寻找可节省时间、资源和成本的解决方案。

      群体PK/PD分析及对协变量的了解

      群体药代动力学和药效学分析用于帮助了解目标群体中个体的差异和变异性,以帮助确定安全而有效的给药方案。这些分析被用于支持临床前和临床数据,并实现了稀疏数据的整合以及稀疏数据与稠密数据的结合。我们将分享在药物研发各个阶段使用这些方法的经验,以帮助调查可变性的根源(例如体重、代谢功能、患者人口统计学特征等),以及如何根据对剂量-浓度-功效/安全性之间关系造成影响的协变量来调整给药方案。

      让我们开始讨论应当在哪里画“X”吧。我们可以共同学习,并为药物研发进程中的后续决策做好更充分的准备。

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