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    • 对肾功能不全的糖尿病患者进行药代动力学评估


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      Published On Aug 10 2017, 3:41 AM

      药代动力学(PK)数据能够指导药物治疗的安全和有效管理; 肾功能不全的糖尿病患者的药代动力学然而,PK研究对于糖尿病患者尤其具有挑战性。患者不同程度的肾脏疾病会影响到药物的药代动力学特性和研究结果的可靠性。

      从患者筛选到决定剂量,测试治疗糖尿病患者的药物包括多项重要的考量。

      早期工作的重要性

      早期工作甚至可在药物到达临床阶段之前,帮助做好相关准备。临床前研究对辨别影响糖尿病症状的药物非常重要,而早期毒理学研究为糖尿病患者面临的风险是否在可接受范围内提供了宝贵指导。

      Given that most diabetic drugs affect the kidneys, performing an early renal study on a model can determine if the drug has a future in the diabetic space and may help guide earlier go/no-go decisions - before allocating additional resources to the efforts.

      了解糖尿病肾病的严重性

      进入临床试验阶段后,研究人员需要为糖尿病肾病患者确定适当的剂量。当肾功能发生损伤,并且药物会通过肾脏排出时,需要改变剂量。对于患有严重肾损伤的人群,研究人员可以选择将这类患者从研究中排除。

      FDA指南草案“对肝功能损伤患者进行药代动力学评估 - 研究设计、数据分析、以及对剂量和标示的影响”,可以作为一个有用的切入点,帮助我们理解与这些药代动力学研究相关的复杂问题。

      形成研究设计策略

      其中一项研究设计策略涉及从大约八名轻度肾功能不全患者开始,轻度肾功能不全的定义为肾小球滤过率估值(eGFR)轻度下降。

      基于从这一组群获得的数据,研究人员可能会决定继续对下一阶段肾损伤(即eGFR中度下降)的研究。这些数据也可以匹配到研究群体中与BMI、年龄、性别和种族密切相关的健康个体,而且可以用于比较,以帮助说明关于药物清除率和对选定群体的可能副作用的情况。

      修改指南

      有些情况下,需要修改FDA指南来适应某些PK研究。对指南的任何特定修改,都不能弱化研究或免除测试。当然,这些修改都会强化指南,以更加适应接受试验的药物和患者。

      凭借与在处理肾功能损伤方面有经验的机构的关系,Covance的研究人员通常首先会对潜在患者进行筛查。 除了一般的体检指标外,筛查会通过评估当前的药物治疗、测量血糖水平和心电图,来了解整体安全性。如果候选者通过了首次筛查,接着会通过第二轮筛查来评估患者的肾损伤水平。

      应对肾损伤转变

      尽管在初始筛查过程中获得的详细信息提供了宝贵资料,但是有必要注意,这些患者的肾损伤检测结果会存在波动,会受饮食、身体活动甚至是水和水平的影响。除了粗略检查外,研究人员必须收集完整的历史数据资料,以确定患者在稳定性和健康方面是否能够满足研究的需要。

      例如,如果患者的肾损伤是中度水平,且接近中度范围的底线,或有些测试结果显示为重度,研究人员不应将患者归为中度类别。Covance的研究员通常会引导合作机构重新筛查或验证患者是否在中间范围。这样可以确保候选者不会偏离初始范围超过20%,从而可以获得更有说服力的数据和更可靠的结果。

      在研究过程中,患者的剂量单位可以提供很多PK值,以表征药物的曲线或水平。需要再次指出的是,保持稳定的肾损伤水平对于实现测试方法的标准化非常重要。

      最后,PK数据应能够代表处方医师希望在真实世界中看到的数据。如果发现PK参数发生变化,这些数据将能够为医师提供标示量方面的建议,并确定治疗能否帮助患者。

      本文是糖尿病肾病系列(共六部分)中的一部分。 每周四我们会发布新文章。欢迎下周回来,查看第二部分。

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    关于Russ Dixon(医学博士)

    Russ Dixon博士是Covance临床研究部医学总监。