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NCI-H1975-Luc and PC-9-Luc: two models for evaluating brain metastases from non-small cell lung cancer

日期:2021年3月

作者:Erin Trachet, BS | 科学发展副总监

肺癌经常转移到身体的其他部位。大脑是最危险的转移部位之一,转移到大脑会大大缩短预期寿命。不幸的是,这些转移很常见。初次诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中,多达7%的患者大脑中已有癌细胞,而20%至40%的NSCLC患者会在疾病进展过程中发生这种并发症。脑转移发生在4期肺癌中。4期肺癌预后较差,预期寿命通常不足一年1。当前,没有针对脑转移的靶向疗法,而且血脑屏障可能对许多细胞毒性药物和基于抗体的疗法造成生理阻抗。外科手术切除和/或放疗是最常用的治疗方法,但生存期的总体增幅较小(约4-6个月),治疗后的生活质量也可能非常差2。显然,对于这种毁灭性疾病,需要更有效的治疗方法。文献揭示,极少的临床前肿瘤学模型可促进对存在原发肿瘤的情况下转移性脑病的评估。认识到这一需求之后,科文斯临床前肿瘤学部门(PCO)开发出两种异种移植模型,不仅可以通过直接颅内植入治疗转移性脑病,而且还可以将其与皮下“原发性”肿瘤相结合,以有效地评估两个部位对治疗的反应。

此外,同时评估两个植入部位靶向疗法的药代动力学和/或药效学(PK / PD)十分重要。靶向疗法治疗可能具有明显不同的渗透率和吸收率,这将改变任一组织的PK/PD评估。鉴于大脑中独特的环境以及血脑屏障呈现的阻抗,两个部位之间的比较可以成为评估治疗对已确定的转移性疾病和原发性肿瘤影响的有力工具。

PCO已优化两种人类非小细胞肺癌细胞系的双重疾病诱导参数:NCI-H1975-luc和PC-9-luc。两种细胞系均已用荧光素酶转染,以通过生物发光成像(BLI)监测颅内植入细胞的疾病进展。皮下的“原发性”肿瘤被屏蔽以防止信号重叠。在所有涉及动物的研究中,所有研究方案均根据动物福利法规在通过AAALAC认证的研究中心执行,并经过IACUC协议审查和批准。

NCI-H1975-Luc

NCI-H1975-Luc源自一名女性非吸烟者。该细胞系因其EGFR-L858R/T790M突变状态而受到研究界的关注。50-60%的NSCLC患者中发现了T790M获得性突变,这些患者对已批准的EGFR抑制剂产生抗性。因此,该模型适用于评估下一代EGFR抑制剂,例如与EGFR结合的化合物(无论发生哪些突变变化),或不可逆结合的化合物。NCI-H1975-luc的EGFR表达谱使其成为双重植入方法的目标模型,因为它可以评估EGFR靶向小分子的血脑屏障渗透性。这种评估可以通过多种方式进行。传统疗效基于对转移性脑病的BLI监测,再加上对皮下肿瘤的卡尺测量和/或转移灶与原发肿瘤相比的药效动力学和药代动力学分析,以评估药物浓度是否不同。在这两种情况下,都可以将转移性脑病反应与“原发性”皮下肿瘤反应进行比较。

与该模型的历史肿瘤生长一致,皮下肿瘤体积倍增时间约为7天,通常在植入后约25天达到评估尺寸(约900mm3)(图2)。一如预期,这种模型在颅内植入时同样可靠,BLI计算的肿瘤体积倍增时间为1.6天(图1和图像1)。

图1A:NCI-H1975-Luc转移性疾病进展平均BLI信号
图2A:NCI-H1975-Luc平均原发性(SC)肿瘤生长

图1A:NCI-H1975-Luc转移性疾病进展平均BLI信号

图2A:NCI-H1975-Luc平均原发性(SC)肿瘤生长

图像1:NCI-H1975-Luc转移性脑病进展的代表性图像

图像1:NCI-H1975-Luc转移性脑病进展的代表性图像

PC-9-Luc

PC-9-Luc于1989年分离自一名男性肺腺癌患者。据称,PC-9-Luc对吉非替尼和其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂非常敏感。然而据显示,PC-9-Luc细胞长时间暴露于EGFR抑制剂可导致获得性T790M突变和细胞系出现耐药性。PC-9-Luc模型在评估T790M突变的演变、预防突变的潜在治疗方法或细胞系出现耐药性后的治疗方法方面很有价值。与NCI-H1975-Luc细胞系相似,科文斯开发了双重植入参数,可用于评估原发性肿瘤和转移性脑病。

与该模型的历史肿瘤生长一致,皮下肿瘤体积倍增时间约为4天,通常在植入后约20天达到评估尺寸(约1000mm3)(图4)。一如预期,该模型在颅内植入时同样可靠,其BLI计算的肿瘤体积倍增时间为2.6天(图3和图像2)。

图3:PC-9-Luc转移性疾病进展的平均BLI信号;图4:PC-9-Luc平均原发性(SC)肿瘤生长

图3:PC-9-Luc转移性疾病进展的平均BLI信号

图4:PC-9-Luc平均原发性(SC)肿瘤生长

图像2:PC-9-Luc转移性脑病进展的代表性图像

图像2:PC-9-Luc转移性脑病进展的代表性图像

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参考资料


1 Ho Jeong Lee、† Masaki Hanibuchi、† Sun-Jin Kim、† Hyunkyung Yu、Mark Seungwook Kim、Junqin He、Robert R. Langley、François Lehembre、Urs Regenass和Isaiah J. Fidler。马西替(一种内皮素受体的双重拮抗剂)与紫杉醇联合治疗小鼠实验性人乳腺癌和肺癌脑转移。Neuro Oncol. 2016年4月;18(4): 486-496。

2Cairncross JG、Kim JH、Posner JB。放射疗法治疗脑转移瘤。Ann Neurol. 1980;7(6):529-541。

 
请注意,所有动物护理和使用均根据动物福利法规在AAALAC认可的研究中心进行,并经过IACUC协议审查和批准。

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