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用同基因Hepa 1-6进行肝癌建模:最新动态

日期:2019年11月

作者:Sheri Barnes博士,科研总监

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Hepatocellular carcinoma (HCC) affects over one million people globally and is currently the third leading cause of cancer related deaths in the world.[1] Worldwide, there are 800,000 new diagnoses and 700,000 patient deaths each year. The incidence of HCC is highest in Southeast Asia and Sub-Saharan Africa due to high prevalence of hepatitis B and C viruses which strongly predisposes one to develop chronic liver disease and subsequent HCC.[1,2]  In the United States, there are expected to be 42,030 new diagnoses and 31,780 patient deaths in 2019.[2] Depending on the stage of disease, HCC can be treated with surgery, chemotherapy, targeted therapies, and radiation.[4] Current clinical trials are tackling unresectable or advanced stage HCC with mono or combination immunotherapy, monoclonal antibodies or oncolytic virus therapy.[1-4] These approaches have demonstrated tumor shrinkage and improved survival, but are not curative. 因此,治疗方案需要改进。 Labcorp has developed the syngeneic HCC model, Hepa 1-6, for preclinical evaluation of immunomodulatory drug candidates.

Hepa 1-6是源自BW7756肝癌的鼠肝癌,在C57L/J小鼠中自发出现,与大多数化学转化或诱导出现的肝癌模型(BNL、A.7R.1、MH-129、MH134和MH-22A)形成对比。因此,在具有免疫能力的小鼠中建立的Hepa 1-6肿瘤模型代表了临床前对免疫疗法进行测试的临床相关模型。

审视早期数据

2018 Hepa 1-6模型聚焦中,我们展示了已建立的小肿瘤在开始给药后,模型的初始皮下生长和反应数据(平均肿瘤体积约为80-90 mm3)。 在体内使用检查点抑制剂治疗Hepa 1-6对早期疾病极为有效,可实现50-100%的持久性完全缓解率,但联合候选药物后几乎没有改善。在整个2019年,我们一直在努力完善此模型,以使检查点抑制成为与研究候选药物联合治疗的合理策略。本文中,我们展示了晚期皮下Hepa 1-6疾病模型的抗肿瘤反应数据。

Hepa 1-6的检查点阻断响应数据

开始对更晚期的Hepa 1-6肿瘤(平均肿瘤体积为约130 mm3)进行治疗后,对受试候选药物与检查点阻断联合治疗的反应良好。图1展示了对照肿瘤以及接受抗mPD-1或抗mPD-L1单药治疗的肿瘤的平均(A)和个体(B-D)生长。在起始肿瘤体积增加的情况下,每种单药治疗均产生40%的持久性完全缓解,这表明尽管该策略肯定可以提供一种测试合理联合用药策略的方法,但此模型可以得到进一步优化。我们将继续完善此模型,以支持检查点阻断,从而保持适当的响应,理想情况下减少完全响应。平均肿瘤体积的微小差异可能意味着响应存在较大差异,因此我们正在系统地分步应对这一挑战,并且正在开展一项测试检查点阻断抗肿瘤功效的研究,在平均肿瘤体积约为150 mm3时开始给药。这项研究尚未完成,但已经表明与较低的起始肿瘤体积相比,完全响应减少(数据未显示)。

图1:130mm3时对检查点抑制的响应

图1:130mm3时对检查点抑制的响应

为进一步提高这种HCC模型的效用,我们已对Hepa 1-6细胞系(Hepa 1-6-luc)使用了荧光素酶。该细胞系目前正在优化中,以用于肝癌的原位建模。直接植入肝脏后,荧光素酶标记将用于通过生物发光成像(BLI)监测肿瘤进展。

有关在您的下一项肝脏研究中使用Hepa 1-6模型的建议

Hepa 1-6模型为研究肝细胞癌提供了可靠的临床前手段。此外,对检查点抑制的强烈反应结合流式细胞术分析表明了最低的免疫抑制性肿瘤微环境,因此,Hepa 1-6模型在免疫学上可以被认为是“温性的”。这种免疫学上有利的表型对于那些被研发用于刺激免疫系统的治疗药物非常有吸引力。

Please contact us to speak with our scientists about how Hepa 1-6 or one of our other syngeneic models can be used for your next immuno-oncology study.

参考资料

1 Medavaram, S and Zhang Y, 2018. 晚期肝细胞癌的新兴疗法。 Exp Hematol Oncol 7:17.

2  https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/statistics

3 Pinter M和Peck-Radosvljevic M. 2018。综述文章:肝细胞癌的全身性治疗。《Aliment Pharmacol Ther.》,9月;48(6): 598-609。

4 Waidmann O. 2018。肝细胞癌免疫治疗的最新进展。Expert Opin Biol Ther. 8月;18(8):905-910。
 
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