人类急性淋巴细胞白血病(ALL)建模 - 使用NALM6-Luc-mCh-Puro模型研发CAR T细胞疗法

作者:

Dylan Daniel博士 | 科研总监

日期:

2019年7月

 

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种淋巴谱系癌症,其特征在于未成熟淋巴细胞的数量增加。ALL是一种相对罕见的癌症,在美国所有癌症中所占的比例不到0.5%,据美国癌症协会估计,到2019年,ALL将有约5,930例新增病例,以及1,500例死亡病例。但是,ALL是最常见的儿童期癌症这一事实引起了研究人员的关注。5岁以下的儿童患上ALL的风险最高。之后,这种风险会缓慢下降,直到20岁中期,并在50岁之后再次上升。虽然大多数ALL病例发生在儿童中,但大多数ALL死亡病例都发生在成人中。ALL的标准疗法包括使用高剂量或长期化疗。这些治疗方案可使儿童五年后的存活率达到90%。但是,无疾病的成年患者的存活率降至约40%。鉴于ALL的复发率,人们已寻求其他治疗方案。

一种针对B细胞ALL的治疗方案是针对CD19蛋白的嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法。FDA批准的第一个CAR T细胞疗法是Kymriah(tisagenlecleucel),该疗法于2017年8月30日被批准用于治疗儿童或年轻成人(25岁以内)的复发或难治性B细胞ALL。目前,这种新颖的治疗方法三个月内的总体缓解率为81%,12个月的持久缓解率为59%,从而为在接受标准治疗方案后复发或难治的患者提供了潜在的治疗选择。

尽管在复发或难治的患者人群中这些反应率非常可观,但积累的经验表明,许多患者的缓解可能并不完全。对于部分缓解有多种潜在的解释,包括由于多轮化疗或其他有毒物质而导致的工程化T细胞群的持久性和功能变差。另外,已经观察到由于靶抗原在恶性细胞群上丢失或调节而复发。人们采用各种策略来克服CAR T细胞疗法的这些局限性,包括针对白血病细胞表面上的其他抗原的双重靶向方法。然而,继续努力了解特定适应症中CAR T细胞功能的整体生物学对实现这种新型治疗方法的潜力和研发下一代疗法至关重要。

健全可靠的临床前动物模型对于有效筛选和选择临床使用的候选CAR T疗法至关重要。科文斯在提供这些模型方面独具优势。2003年,我们成为第一家提供体内 生物发光成像的合同研究组织(CRO),这是旨在确定T细胞在血液系统恶性肿瘤中功效的研究的一个关键要素。 我们还做出了巨大的努力,以增进我们在CAR T细胞产品的临床前体内研究方面的知识和经验,从而推进此治疗领域的药物研发——我们已为24家不同的客户开展超过200项研究。详情请见过继细胞疗法页面。

最近,我们通过自主在NSG小鼠中建立NALM6-Luc-mCh-Puro模型作为ALL模型,扩大了我们的产品组合。该肿瘤系是根据一名19岁男性的ALL建立的。与其他完善的B细胞恶性肿瘤模型(例如我们的Raji-Luc模型)的生长动力学相似,NALM6-Luc-mCh-Puro肿瘤细胞在低细胞接种量下,在6-7周龄的雌性NSG小鼠中的生长非常可观且可重现,并显示出肿瘤倍增时间在1至1.3天范围内(图1)。

 

图1:NSG小鼠中的NALM6-Luc-mCh-Puro的生长动力学
图1:NSG小鼠中的NALM6-Luc-mCh-Puro的生长动力学

 

这种肿瘤生长速率导致未经治疗的动物迅速死亡,中位生存时间为24天(图2)。虽然在疾病晚期小鼠中观察到后肢麻痹,但尸检发现在大多数安乐死的动物的大脑中存在若干小结节的证据。考虑到在多数ALL患者中观察到的已知中枢神经系统(CNS)疾病的影响,这一点尤其值得关注。

档案
图2:NALM6-Luc-mCh-Puro中位生存图。

 

该模型为针对B细胞恶性肿瘤的疗法提供了另一种临床前研发工具,特别是在针对ALL的适应症中。请与科文斯联系,讨论您的下一项ALL研究或其他B细胞恶性肿瘤相关研究。



注意:研究是根据适用的动物福利法规在AAALAC认可的研究中心进行的