MM.1S:多发性骨髓瘤模型

作者:

Erin Trachet,肿瘤学高级科学顾问 | 高级提案开发经理

日期:

 2017年5月

 

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据估计,到2017年,多发性骨髓瘤新增病例将达到约30,000例,患者死亡约13,000例。但是,这是一种相对罕见的癌症,终生风险为1/143(0.7%)。随着年龄的增长,被确诊患有多发性骨髓瘤的风险会增加,大多数人的确诊年龄为65岁或以上。男性患多发性骨髓瘤的可能性比女性略高,而非洲裔美国人患这种癌症的可能性更是翻了一倍。但是,开始被确诊为多发性骨髓瘤的最大风险因素是已患有浆细胞疾病。患有意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)或孤立性浆细胞瘤的患者最终将发展为多发性骨髓瘤。

多发性骨髓瘤是一种克隆性B细胞恶性肿瘤,其特征是具有侵入性和耐药性的终末分化、产生抗体的浆细胞在骨髓中积聚。骨髓瘤细胞内的遗传突变及其与各种细胞因子和生长因子的相互作用造成疾病的侵袭性和耐药性增强。在疾病进展到非常晚期之前,患者通常是无症状的。一旦发现疾病,病灶通常会出现在骨骼中,特别是在脊柱中。目前,黄金标准疗法是阿霉素和地塞米松联合硼替佐米。加上硼替佐米可将总体响应率提高到接近50%。1

MM.1S是评估多发性骨髓瘤新疗法的常用细胞系。MM.1S源自一名42岁的非洲裔美国妇女,据证明可以表达CD25、CD38、CD52和CD59。它还表达糖皮质激素受体,并且对地塞米松敏感。2 为了更有效地监测体内疾病进展,科文斯用萤光素酶(MM.1S-pMMP-LucNeo)转染了MM.1S细胞系。借助生物发光成像(BLI),我们可以监测这种播散性疾病随时间推移的进展,并在小鼠中发现可重现的体内生长(图1和2)。

  

图1:SCID Beige小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:疾病进展的代表性图像-空白对照
图1:SCID Beige小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:疾病进展的代表性图像-空白对照


图2:NSG小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:疾病进展的代表性图像 - 空白对照
图2:NSG小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:疾病进展的代表性图像 - 空白对照

在SCID Beige小鼠中,中位肿瘤体积倍增时间约为2天(图3),到发病/死亡终点的中位时间为35-45天。为了进一步优化MM.1S-pMMP-LucNeo模型,我们表征了NSG小鼠品系的生长,显示出更具侵略性的疾病发作(SCID小鼠中植入后7天与15天相比)。在NSG小鼠中,肿瘤体积倍增时间约为1.8天(图4),到达终点的中值时间约为21天,是在SCID beige小鼠中观察到的总生存时间的大约一半。

图3:SCID Beige小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:肿瘤总直径平均值BLI信号
图3:SCID Beige小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:肿瘤总直径平均值BLI信号
图4:NSG小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:肿瘤总直径平均值BLI信号
图4:NSG小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:肿瘤总直径平均值BLI信号

在我们研究的所有小鼠品系中,动物在整个研究过程中都相对无症状,并且仅在疾病晚期才开始出现症状(图5和6);类似于这种疾病在人类中的表现。小鼠常见的晚期临床症状包括嗜睡和瘫痪。这些动物的BLI显示脊柱、长骨和下颌骨中出现信号。在该模型中,单一药物硼替佐米(Velcade®)对疾病进展的作用有限。这类似于在临床上看到的数据,表明当将硼替佐米与其他药物合用时,可以改善对治疗的反应。MM.1S模型结合了模型的可重复性以及疾病进展和反应的转化方面,为评估新型单药治疗以及联合疗法提供了平台。

  

图5:SCID Beige小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:平均体重变化百分比
图5:SCID Beige小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:平均体重变化百分比
图6:NSG小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:平均体重变化百分比
图6:NSG小鼠中的MM.1S-pMMP-LucNeo人类多发性骨髓瘤:平均体重变化百分比

1Lawrence L。硼替佐米有效诱导疗法治疗多发性骨髓瘤肾衰竭患者。  Multiple Myeloma、Hematological Malignancies;2014年8月12日。2Greenstein S.、Krett N.、Kurosawa Y.、Ma C.、Chauhan D.、Hideshima T.、Anderson K.、Rosen S. MM.1人类多发性骨髓瘤(MM)细胞系的表征。实验血液学 31(2003) 271-282。

注意:研究是根据适用的动物福利法规在AAALAC认可的研究中心进行的