MC38:免疫反应性鼠肿瘤模型

作者:

Sheri Barnes博士 | 科研总监

Maryland Franklin博士 | 科学研发副总裁

日期:

2019年3月

 

大肠癌是美国第四常见的癌症。大肠癌是女性第三大致死癌症,男性第二大致死癌症。到2019年,美国预计将有超过145,000大肠癌新增病例,并将有超过51,000患者死亡。过去几十年里,预防和早期发现计划以及治疗方案不断改进导致大肠癌的确诊和死亡人数减少。这些措施也将五年总生存率提高到64.9%,但是对于那些未及早发现癌症的患者,生存率急剧下降。[1]出于这一原因,研发大肠癌新疗法是一个持续的需求。

免疫疗法的出现使得具有理想生长动力学和免疫调节剂反应的同基因小鼠肿瘤模型成为进一步促进免疫肿瘤学治疗方法研发的必要因素。 科文斯已对其中一种结肠腺癌模型MC38进行了表征,以支持这些药物的研发。MC38分离自长期暴露于致癌物DMH(1,2-二甲基肼盐酸盐)后患癌的C57BL/6小鼠的结肠肿瘤 。[2]如下文所述,MC38对免疫调节抗体具有良好的应答特性,表明肿瘤微环境可修饰免疫激活。因此,MC38被定位为功能强大的免疫肿瘤学模型,在药物研发中具有重要的用途。

  

皮下MC38肿瘤的体内倍增时间为约4天,这种适中的生长速度可以促进长达三周的给药窗口,以让测试试剂引发其抗肿瘤活性。该模型在一项研究中用于评估对常用检查点抑制剂抗体的反应。图1展示了未接受治疗的对照肿瘤与同型对照抗mCTLA-4、抗mPD-L1或抗mPD-1治疗后的平均肿瘤体积(A)和个体肿瘤体积(B-F)。一旦肿瘤建立,即开始使用所有受试药物(~100mm3)。抗mPD-L1和抗mPD-1表现出三种检查点抑制剂中最有意义的抗肿瘤活性,与未经治疗的对照组比较,其分别在第22天出现约6和8天的肿瘤生长延迟,40%和50%的推定反应者,并且进展时间也延长了32和29天。这些治疗方法的明显效果可与候选分子联合以实现累加或协同改善。

图1:检查点抑制剂治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
图1:检查点抑制剂治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。

另外还评估了MC38对共刺激分子抗mOX40和抗mGITR的反应,与图1所示的反应相比,我们发现抗肿瘤活性较弱。(请参见图2A和2B-E)。抗mOX40治疗产生了中等的抗肿瘤活性,在第22天有51%的中值ΔT/ΔC,10%的假定反应者和4.5天的肿瘤生长延迟。抗mGITR治疗产生的抗肿瘤活性最小,第22天有72%的中值ΔT/ΔC、20%的假定反应者和2天的肿瘤生长延迟。然而,这些试剂也表明了活性存在改善空间,这使得MC38成为与多种免疫调节剂联合治疗的有吸引力的模型。

  

图2:共刺激抗体治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
图2:共刺激抗体治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。

虽然放射疗法在结肠癌中并不常用,但可以在某些情况下使用,例如在手术前试图缩小肿瘤或与化疗联合治疗因不够健康而无法进行手术的患者。 但是,相比之下,在直肠癌中更常使用放射疗法。科文斯利用小型动物放射研究平台(SARRP,Xstrahl)将聚焦射线传输至小鼠模型。在皮下MC38模型中,我们测试了5、10或20Gy的单一病灶剂量。 我们观察到治疗后的剂量响应抗肿瘤活性(图3),其中5Gy提供了极低活性,10Gy提供了中等活性,而20Gy提供了可观活性。在后续工作中,我们在MC38肿瘤模型中测试了10Gy放疗和抗mPD-1的联合疗法(图4)。我们发现该联合疗法可提高抗肿瘤反应,并导致30%的无肿瘤幸存者,而单一疗法没有无肿瘤的幸存者。因此,MC38还是一个富有吸引力的放疗联合疗法测试模型。

图3:局部放射治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
图3:局部放射治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。

图4:抗mPD-1联合局部放射治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
图4:抗mPD-1联合局部放射治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。

 

MC38鼠结肠癌模型可以用作可靠的临床前免疫肿瘤学模型。我们的数据支持使用该工具来研究与放疗、检查点抑制剂、共刺激分子或其他新型疗法联合使用的新型疗法。请联系科文斯,咨询我们的科学家,了解MC38或我们的其他同系模型如何用于您的下一项免疫肿瘤学研究。

[1]Howlader N、Noone AM、Krapcho M, Miller D、Bishop K、Kosary CL、Yu M、Ruhl J、Tatalovich Z、Mariotto A、Lewis DR、Chen HS、Feuer EJ、Cronin KA (eds)。SEER Cancer Statistics Review,1975-2014,国家癌症研究所。Bethesda,医学博士,https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/基于2016年11月提交的SEER数据,发布于SEER网站,2017年4月。

[2]Corbett TH,、Griswold Jr, DP、Roberts JC、Peckham JC、Schabel, Jr,FM (1975) 化学疗法小鼠可移植性结肠癌发展过程中的肿瘤诱导关系,并注明致癌物结构。  Cancer Research,35: 2434-2439。