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ID8同基因卵巢癌模型对检查点抑制剂的反应

日期:2018年4月

Author: Dylan Daniel, PhD | Director, Scientific Development

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In our November 2017 model spotlight, we described the development of a novel syngeneic mouse model of orthotopic ovarian cancer, ID8-Luc. Ovarian cancer remains a significant unmet medical need with a relative 5-year survival rate of 17% in patients diagnosed with highly advanced stage IV ovarian cancer. 尽管通常最初对铂类和紫杉烷类化学疗法有反应,但卵巢癌患者的复发情形相当常见。

我们此前曾报告,原位ID8模型(伴随腹膜腹水发生)的中位生存期为35-40天。使用离体生物发光成像(BLI)在患有晚期疾病的动物中进一步研究实体组织中的疾病进展,发现其最大的疾病负担位于胰腺、脾脏、卵巢和子宫角。

使用抗mPD-1 Ab、抗mPD-L1 Ab和抗mCTLA-4 Ab进行检查点抑制剂测试

同系小鼠模型免疫肿瘤学研究中具有重要价值,因为这些小鼠具有完整的免疫系统,能够对免疫系统进行治疗性调节以引发抗肿瘤反应。 基于其在人类黑色素瘤和非小细胞肺癌中的临床功效,包括抗PD-1在内的T细胞检查点抑制剂正在人类卵巢癌临床试验中得到积极研究。为确定ID8-Luc卵巢癌模型是否对检查点抑制有反应,我们在已形成ID8腹膜肿瘤负荷的小鼠中测试了抗mPD-1 Ab、抗mPD-L1 Ab和抗mCTLA-4 Ab;使用BLI监测治疗反应(图1A)。 在用抗mPD-1(100% TFS)或抗mPD-L1(100% TFS)治疗的小鼠中观察到稳定的肿瘤消退(图1B)。与之形成鲜明对比的是,抗mCTLA-4未显示出高于大鼠同种型对照抗体的显著活性。代表性BLI图像显示,对照和抗mCTLA-4治疗的小鼠出现大面积疾病负荷,而抗mPD-1和抗mPD-L1治疗的小鼠中未检测到疾病(图2)。在研究结束时,肉眼尸检也证实了可测量疾病的缺乏。

图1A:腹膜内ID8-luc:随时间推移的平均全身BLI信号
图1B:腹膜内ID8-luc:随时间推移的个体动物全身BLI信号

参考资料

 
请注意,所有动物护理和使用均根据动物福利法规在AAALAC认可的研究中心进行,并经过IACUC协议审查和批准。

图1A:腹膜内ID8-luc:随时间推移的平均全身BLI信号

图1B:腹膜内ID8-luc:随时间推移的个体动物全身BLI信号
图2:腹膜内ID8-luc:随时间推移的代表性BLI图像

图2:腹膜内ID8-luc:随时间推移的代表性BLI图像

使用检查点抑制剂造成的体重减轻

相对于对照动物,用检查点抑制剂进行的治疗与体重的任何重大变化均不相关(图3A)。用抗mCTLA-4治疗的动物的中位生存期与对照动物相似(图3B);而抗mPD-1和抗mPD-L1治疗的小鼠在本研究中的存活率为100%。

图3A:腹膜内ID8-luc:随时间推移的平均体重变化
Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

图3A:腹膜内ID8-luc:随时间推移的平均体重变化

Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

持续评估抗mPD-1和抗mPD-L1疗法

植入后第7天开始随机接受治疗的小鼠的自发消退率为10-20%(图1B)。为了减少自发性消退的发生率并确定抗mPD-1和抗mPD-L1治疗对于较晚期的肿瘤负荷是否有效,我们目前正在评估这些检查点抑制剂在植入后14天随机分组并接受治疗的动物中的活性。我们认为这些研究将提供数据,以实现与客户复方的合理组合。 

Contact Labcorp to speak with one of our scientists to see how ID8 or one of our other syngeneic models can be used for your next immuno-oncology study.

参考资料

 
请注意,所有动物护理和使用均根据动物福利法规在AAALAC认可的研究中心进行,并经过IACUC协议审查和批准。

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