BT-474人导管乳癌:旧模型的新生

作者:

Erin Trachet

日期: 

2020年5月

简介

BT-474细胞系历史悠久,但我们中的许多人都认为它寿命已尽,并且很快就要淘汰了。

美国标准生物品收藏中心(ATCC)报告称,BT-474细胞系最初是由E. Y. Lasfargues在1978年建立的,来自一位患有晚期浸润性导管癌的60岁老年妇女的肿瘤活检。该细胞系后来被分类为雌激素受体阳性(ER)、孕激素受体阳性(PR)和人表皮生长因子受体2阳性(HER2)(1) 。该信息对于将临床前乳腺癌研究中使用的BT-474模型与具有相同遗传特征的真实患者联系起来至关重要。 

根据美国癌症研究协会的资料,所有乳腺癌患者中约80%为ER阳性,约65%为PR阳性。ER和PR均为阳性的乳腺癌患者更有可能对激素治疗产生反应。此外,所有乳腺癌中约20%显示HER2表达增加,这与侵袭性和快速生长的肿瘤有关。BT-474临床前模型与患者生物标记物之间的联系,以及对乳腺癌治疗不断发展的迫切需求,使得该模型非常适合于体外和体内研究。

BT-474挑战

这一切看起来好得不像真的,而事实也确实如此。BT-474(以及其他几种乳腺癌模型)的问题在于,在体内众所周知会引起很多问题。

当植入皮下或雌性裸鼠的乳腺脂肪垫中时,肿瘤生长速度极慢(肿瘤倍增时间> 20天),具有显著的肿瘤生长变异性和自发性肿瘤消退。尽管尝试调整多个变量,例如小鼠品系(SCID或裸鼠)、植入物材料(肿瘤片段或细胞)、细胞植入物补充剂(Matrigel®或大脑饲养层)和激素补充剂(雌二醇),但这些结果在多项研究中都是一致的。

这些问题使BT-474成为一个非常具有挑战性的模型,科学家和研究人员经常不得不寻找具有相似遗传特征的其他模型,这些模型更易于使用并可产生更为可靠的数据。

但是,由于很少有模型能够满足BT-474的所有标准(符合ER+、PR+和HER2+的人乳腺癌),因此我们决定付出一些额外的努力以继续优化模型。此外,NSG小鼠的进展和获取渠道使我们能够评估BT-474在这种免疫缺陷最严重的品系中的生长。 

分析

图1显示了BT-474模型在NSG小鼠中的肿瘤生长动力学。中值倍增时间为约12天,肿瘤体积稳定增加,而没有与肿瘤相关的明显体重减轻(数据未显示)。植入后达到150mm3(已建立肿瘤)的时间为7天,达到1000mm3(评估尺寸)的时间为40天。

过去6个月内,许多研究都得出了类似的生长动力学数据。

正如数据清楚地表明的那样,使用NSG小鼠对于该模型新发现的可靠且可重现的生长至关重要。

图1A:雌性NSG小鼠皮下BT-474的平均肿瘤生长
图1B:雌性NSG小鼠皮下BT-474的个体肿瘤生长

 

对HER2靶向治疗的反应

奈拉替尼(Neratinn®)是FDA批准的受体酪氨酸激酶Her2(人表皮生长受体2)和EGFR(表皮生长因子受体)的口服不可逆抑制剂。在连续21天每天接受治疗的BT-474皮下肿瘤荷瘤NSG小鼠中评估了对10和50mg/kg奈拉替尼的反应(图2)。

两种剂量的纳拉替尼治疗均耐受良好,引起的体重变化最小。50mg/kg给药方案导致所有小鼠的肿瘤完全消退。较低剂量水平的治疗导致约50%的肿瘤生长抑制,表明剂量反应。此数据提供了明确的证据,表明BT-474模型维持了其HER2过表达和依赖性。

图2A:用奈拉替尼治疗后的平均BT-474肿瘤生长
图2B:用奈拉替尼治疗后的个体BT-474肿瘤生长
图2C:用奈拉替尼治疗后的平均体重变化百分比

 

BT-474 - 强大临床前工具的新生

鉴于对新型靶向乳腺癌治疗(从小分子和抗体到细胞疗法)的持续需求,我们有责任优化可用于药物筛选研究的独特细胞系。

使用像BT-474这样可以弥合临床前模型和癌症患者之间鸿沟的模型至关重要。优化NSG小鼠中的BT-474乳腺癌模型已成为我们经验证的乳腺癌模型的重要进步,而且我们正在继续评估BT-474模型中的其他HER2靶向疗法,例如赫赛汀。

联系科文斯,咨询我们的科学家,了解BT-474或我们的其他模型如何用于您的下一次肿瘤学研究。

1Xiaofeng Dai、Hongye Cheng、Zhonghu Bai和Jia Li。乳腺癌细胞系分类及其与乳腺癌分型的关系。J Cancer. 2017; 8(16): 3131-3141。

 

注意:研究是根据适用的动物福利法规在AAALAC认可的研究中心进行的