科文斯即将更名为Labcorp药物研发

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A20:小鼠B细胞淋巴瘤建模

 

研究人员正在使用临床前小鼠模型,努力将淋巴瘤的常规治疗方法(例如放疗和化疗)与免疫调节剂结合使用,以更有效地治疗该疾病。科文斯已研发出同系A20肿瘤模型B细胞淋巴瘤,以支持这些免疫肿瘤学应用。

日期:2017年10月

作者:Sheri Barnes博士,科研总监

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淋巴瘤是一组高度异质性的淋巴样细胞恶性肿瘤。它们可以起源于B细胞或T细胞,但最常见的是B细胞来源的淋巴瘤,特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤会出现在儿童和青少年中,但是淋巴瘤的发病率随着年龄的增长而显著增加,确诊的中位年龄为67岁。到2017年,美国估计将有72,240例新增NHL病例,以及20,140例死亡病例。尽管NHL的五年生存率相对较高,可达到71%,但在治疗后的五年内最容易复发,1这使研发新型淋巴瘤治疗方案对于这些患者的长期生存至关重要。

鉴于免疫疗法对其他癌症的影响,研究人员正在使用临床前小鼠模型,努力将淋巴瘤的常规治疗方法(例如放疗和化疗)与免疫调节剂联合使用,以更有效地治疗该疾病。科文斯已研发出同系A20肿瘤模型B细胞淋巴瘤,以支持这些免疫肿瘤学应用。A20源自衰老的Balb/c小鼠自发产生的网状细胞肉瘤。2 A20肿瘤据报告可表达高水平的PD-L13,并且对免疫调节抗体有反应。综上,A20是一种具有吸引力的免疫疗法药物研发模型。

A20的倍增时间约为4-5天,相对于其他同系模型而言,生长速率适中,可能有助于延长测试药物的给药时间以激发其抗肿瘤活性。图1展示了与用免疫调节抗体治疗的肿瘤相比,对照肿瘤的中位(1A)和个体(B-E)生长。在植入检查点抑制剂后的第3天开始给予抗PD-1和抗PD-L1,并在植入后第10天给予抗GITR激动剂,其抗肿瘤反应引人注目。我们预计,一旦可触诊出A20肿瘤就开始给予这些药物将为与候选分子的联合治疗提供改善空间。

图1:免疫治疗后A20肿瘤的中位和个体生长

图1:免疫治疗后A20肿瘤的中位和个体生长

为了研究抗GITR对A20肿瘤的免疫调节作用,我们分析了治疗1周后肿瘤中的T细胞和髓样细胞群体。结果显示在图2中。使用抗GITR治疗后,CD8+/Treg比率急剧增加(图2A)。这种增加表明宿主免疫系统的参与,这也反映在肿瘤负荷的减少上(图1)。相反,髓样细胞群的变化适中。尽管一些骨髓细胞群在治疗后没有改变,但与同种型对照相比,抗GITR治疗明显降低了%M-MDSC,并伴随着%M1巨噬细胞的增加(图2B)。

图2:抗GITR治疗后A20肿瘤的免疫分析

图2:抗GITR治疗后A20肿瘤的免疫分析

除了免疫疗法具有光明前景外,放疗也常在临床上用于淋巴瘤治疗,并且通常与其他药物联合使用。科文斯采用XStrahl小型动物放射研究平台(SARRP)对聚焦照射放射治疗进行建模(请参阅我们的相关博客海报),并且我们研究了单剂量5-20 Gy对A20肿瘤的治疗效果。 该治疗后的中位(图3A)和个体(图3B-E)肿瘤生长如下所示。A20肿瘤在所有剂量下均受到放射治疗的影响,并且两只小鼠分别在10和20 Gy剂量水平下,在植入后近70天都具有持久的完全反应。尽管再次注射A20细胞,但这些动物仍然没有肿瘤,而在年龄匹配的幼稚动物中肿瘤却按预期生长(数据未显示)。

图3:聚焦光束放射治疗后A20肿瘤的中位和个体生长曲线

图3:聚焦光束放射治疗后A20肿瘤的中位和个体生长曲线

A20模型为研究B细胞淋巴瘤提供了可靠的临床前途经。A20对检查点抑制剂、共刺激免疫激动剂和放疗的反应性使其成为临床前免疫肿瘤学领域一种富有吸引力的模型。请联系Labcorp,咨询我们的科学家,以了解A20或我们的其他同系模型之一可如何用于您的下一次免疫肿瘤学研究。

参考资料


1Howlader N、Noone AM、Krapcho M、Miller D、Bishop K、Kosary CL、Yu M、Ruhl J、Tatalovich Z、Mariotto A、Lewis DR、Chen HS、Feuer EJ、Cronin KA (eds)。SEER Cancer Statistics Review,1975-2014,国家癌症研究所。Bethesda,医学博士, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/,基于2016年11月提交的SEER数据,发布于SEER网站,2017年4月。

2Kim KJ、Kanellopoulos Langevin C、Merwin RM、Sachs DH、Asofsky R (1979) 具有B细胞特性的BALB/c淋巴瘤细胞系的建立和表征。  免疫学杂志,122(2): 549-554。

3Sagiv-Barfi I、Kohrt HEK、Czerwinski DK、Ng PP、Chang BY、Levy L (2015) BTK和ITK的抑制剂依鲁替尼可增强检查点阻断的治疗性抗肿瘤免疫力。PNAS, 112(9): E966-E972。
 
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