探索免疫肿瘤学中生物标记物的新机遇

制药公司越来越依赖于生物标记物在免疫肿瘤学领域免疫肿瘤学中生物标记物的新机遇 提供精准医疗。生物标记物可以加速药物研发并降低总体成本。它们还能让发起人更早识别出无效的治疗方法,以避免在昂贵的后期试验中将资源浪费在不安全、非活性复合物上。最后,这些测试可以为患者带来更好的结果,帮助各公司提出更有说服力的报销请求。

然而,生物标记物的筛选需要大量时间和资源。尽管研发效率的提高很可能比花费更具价值,但各公司必须确保药物和诊断的时间进度密切配合,以便同时开展治疗和测试。技术、工作流程和商业因素对免疫肿瘤学生物标记物的成功应用至关重要。

什么是成功的生物标记物?

药物研发过程中的生物标记物分为五类:

  • 确定某种药物是否到达其治疗目标,并测量对正在调整的通道的影响。这些生物标记物有助于研发人员评估治疗的作用机制,并确定一个生物有效剂量。
  • 分辨最有可能对药物作出反应或者最不可能发生不良反应的患者。这些测试可以成为治疗之前必需的伴随诊断,或者作为仅供医生参考的补充诊断。
  • 分辨可能对该药物有抗药性或产生抗药性的患者。例如,突变分析可以发现患者是否具有与抗药性相关的遗传异常。
  • 预测独立于特定治疗的疾病过程。CellSearch®和MammaPrint®等测试属于这一类。
  • 批准可以使用商业化诊断测试如LDL或病毒载量等进行评估的申报终点。

从1998年到2016年,美国食品及药物管理局(FDA)批准了167种抗肿瘤药物。但只有大约10%的治疗有伴随诊断。例子包括用于osimertinib的cobas® EGFR基因突变测试v2、用于pembrolizumab的PD-L1 IHC 22C3 pharmDX和用于rucaparib的FoundationFocusTM CDxBRCA。

成功的测试在临床试验中表现出很大的作用,那些带有预测性生物标记物的患者对治疗的反应比没有生物标记物的患者好得多。这些诊断出现在早期研发中,通常使用已经成熟的技术如PCR或免疫组织化学手段来检测单个分析物。

关键案例研究:YERVOY®和erdafitinib

获益于药效学生物标记物研究的药物实例包括YERVOY® (ipilimumab)。美国食品药品管理局(FDA)在2011年批准其用于治疗转移性黑色素瘤,该疗法是一种阻断与蛋白4(CTLA4)相关的人类细胞毒性T淋巴细胞的抗体。

为了确定作用机制,研究人员在YERVOY治疗前后对患者组织中的生物标记物进行了研究。用苏木精和曙红 (H&E) 对肿瘤进行染色,显示淋巴细胞浸润在施用药物后增加。在治疗有效的患者当中,FoxP3和IDO的基因表达在基线处比未显示疗效者更高。H&E染色的结果表明,该药物促使更多的淋巴细胞进入癌变部位。重要的是,该研究也向美国食品药品管理局(FDA)证明,采用免疫肿瘤学复方药物治疗的肿瘤在收缩之前可能变大。IDO和FoxP3测试表明,之前曾受到过免疫系统攻击的肿瘤治疗效果更好。

预测性生物标记物很难找到,因为发起人必须同时开发出有效的药物并分辨正确的生物标记物。如果到了I 期试验阶段,研发人员还不知道该预测性生物标记物,要纳入这一测试可能为时已晚。

erdafitinib(一种小分子FGFR抑制剂)是一个相关的例子。为了找到预测性生物标记物,处理了大约240个癌细胞系,以确定哪些肿瘤对该药物敏感或具有抗药性。FGFR1、FGFR2和FGFR4的过度表达与敏感性相关,而RAS/RAF突变与抗药性相关。I期临床试验进一步证实,对治疗反应良好的患者发生了导致FGFR途径过表达的突变。

协调药物和诊断研发

一项关键的挑战是协调药物和伴随诊断的研发,让它们能够同时发布。制药公司通常不仅非常依靠诊断合作伙伴,而且还依靠CRO来管理临床研究和检测方法开发。即使由不同的FDA小组来处理审批过程,这两种产品的法规路径也必须协调一致。最后,合作伙伴需要在每个研发阶段对测定方法进行适当的验证。

为了确定正确的测试,发起人需要考虑三类因素:

  • 研发人员必须确定要进行评估的分析物、相关技术和测定方法的分析特性,如特异性和灵敏度。
  • 这一过程跨越从样本收集到结果的提交。关键考虑因素包括样本要求以及分析前、分析后和时间运动步骤。即使是血清和血浆样本之间的差异也可能非常重要,其处理有时会使总的周转时间延长数小时。
  • 发起人需要评估在核心市场中技术的可用性、总体成本结构、设备的采用和报销。如果测试过于昂贵,或者需要很笨重的设备,成功的可能性就很小。

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