建立生产流程和生物制剂质量的控制机制

101679_Large-Molecule_1575263331当患者阅读药瓶上的标签时,他们通常指望药物中含有正确的成分、服用安全、能发挥预期作用且标签上列明正确的剂量。生产这些药物的制药公司同样依赖于其内部生产流程和质量控制测试,以制造出患者信赖的药物。

对于生物医药开发,优质产品的制造流程不像阿司匹林等止痛药这样小分子药物的制造流程那么简单。选择恰当的合作伙伴(比如Covance及其“中央GMP测试实验室”模式)有助于顺利通过生物制剂验证并保持稳定的生产质量。

作为一种复合而独特的药物,生物制剂相比小分子制剂需要接受更具意义和挑战性的分析测试。例如,生物制剂的一个关键属性在于其结构,这种结构体现于多个方面:(i)一级结构,即氨基酸如何彼此相连,(ii)三维结构,即生物制剂的空间结构,以及(iii)生物制剂分子在溶液中如何相互作用。分多个方面适当评估结构对于明确每种生物制剂的总体分析控制策略而言是一个关键因素。

流程即产品

生物制剂的多维结构并非唯一的复杂元素。生产生物制剂需要生命系统(本身就十分复杂),且需经过多步骤纯化工艺,方能生成活性药物成分以及最终的药品。这一流程所涉及的众多步骤必须经过充分定性和验证,方可明确和量化必要的关键质量属性(CQA)。

得出的分析数据衡量此流程的产出并明确构成每种生物制剂各自特色的相关CQA。这些数据用作证明流程控制的基础,并推而广之成为证明产品控制的基础。此外,得到一个特定批次的数据并不足够——为确定验收达标,从临床前试验到发布的整个阶段,均需获取分析数据,方可充分为流程和产品定性。

分析支持包括使用一般和特殊蛋白质化学法鉴定结构、可比性测试以及在质量保证部门的监督下进行GMP放行和稳定性测试。在延续数年的开发生命周期中需多次进行分析测试。即便检测方法改善、生产流程进步到允许扩大规模,这些严格的流程仍须重复施行,以确保生产高品质产品是时刻可预测的结果。

降低数据偏差

即使采用严格且系统化的方法控制流程的质量,数据偏差依然不可避免。数据偏差过大可引发超标(OOS)或超常(OOT)事件。这些质量问题通常因流程交接造成,例如,从一个实验室转到另一个实验室进行测试时会出现这种问题。

使用多个实验室测试也会造成整体控制质量下滑。虽然每个实验室可能各自都已展示出可接受的准确度和精度,但在分子整个生命周期中,来自所有实验室的汇总数据可能会有较大偏差,从而有可能导致产品验收不达标。这种在多个实验室开展测试固有的分析偏差所造成的控制缺乏,会造成我们难以甚至无法将早期的非临床试验材料与后期制造相关联,而能够相关联乃成功完成监管备案的一项要求。如果根据分析实验认定缺乏流程和产品控制,则可能对分组可比性和监管备案产生不利影响。

建立分析控制

尽管偏差无法完全避免,但我们可将偏差控制在可管理、可接受的状态。分析方法必须足够完善,方可将关键流程参数与API和药品的CQA关联。通过在产品生命周期的初期减少并控制偏差,我们能够针对从开发初期到商业发布的整个流程(乃至产品)建立控制机制。

建立流程和产品控制机制的最佳途径就是通过一家测试实验室提供分析数据,从而消除在多个实验室进行测试容易产生的分析偏差。集中化分析测试可发掘优质全套注册服务的最大潜力。