小儿NAFLD、NASH及合并症诊断面临的挑战

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是指肝脏中的脂肪或脂质 NASH NAFLD博客在没有显著酒精摄入或病毒感染的情况下积聚。NAFLD包括一系列疾病,如肝脏脂肪过度沉积(NAFL),脂肪加炎症(称为非酒精性脂肪性肝炎或NASH),肝纤维化和肝硬化,或者丧失肝功能的晚期肝病。NASH是发达国家最常见的肝病原因,主要由肥胖和2类糖尿病患病率增加所引起。一部分NASH和肝纤维化患者将逐步发展为肝功能衰竭、肝细胞癌或肝癌。事实上,NASH预计在几年内将成为肝移植的首要原因,因此,及早识别高风险患者至关重要。

遗憾的是,迄今为止确切诊断NASH和肝纤维化的唯一方法是肝活检,有很大的局限性。因此迫切需要非侵入性生物标记物进行NAFLD分期并识别出有发展为终末期肝病风险的患者,以便及早进行积极治疗,防止病情进一步发展。除了NAFLD的诊断和/或分期外,评估NAFLD患者的合并症(如心血管疾病 (CVD) )风险也很重要。心血管疾病仍然是造成NASH患者死亡的主要原因之一。在成人中,NAFLD和NASH已被证明可导致致动脉粥样硬化脂蛋白谱。例如,NASH患者通常具有代谢性疾病和胰岛素抵抗患者的典型脂蛋白谱:致动脉粥样硬化小而密低密度脂蛋白(LDL)颗粒增加、大高密度脂蛋白(HDL)颗粒减少和大极低密度脂蛋白(VLDL)或富含甘油三酯脂蛋白颗粒增加。

虽然在识别成人生物标记物和多变量算法以对NAFLD进行诊断和分期方面正在取得进展,但是将这些发现用于小儿临床护理仍然面临挑战。在儿童期早期,儿童具有成人中少见的组织学肝门分型,被认为是该疾病的早期形式,因为它会随着儿童进入青春期和成年期早期而消失。或许是出于这一原因,迄今为止研究过的群体数据显示,可用于诊断儿童NASH的生物标记物与可用于成年人的生物标记物不同。1,2因此,还需要开展更多工作来充分表征儿童群体中的这一疾病,并充分确定小儿NAFLD和NASH的严重程度。

与NAFLD和NASH的诊断相反,儿童中胰岛素抵抗和心血管疾病等合并症的生物标记物往往与成人中所识别的相似。例如,已有研究表明肝脂肪可预测西班牙裔美国青少年的心血管疾病风险。3纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是成人NAFLD患者的心血管疾病标记物,与儿童NAFLD患者的NAFLD、胰岛素抵抗及致动脉粥样硬化性血脂异常的组织学严重程度密切相关。4此外,最近在华盛顿特区举行的美国肝病研究协会(AASLD)年会上发布的一项报告显示,与成人心血管疾病风险评估相似,核磁共振波谱(NMR)测量的脂蛋白谱可能有助于评估儿童NAFLD患者的心血管疾病风险。该研究的主要发现包括儿童NASH和NAFL患者脂蛋白颗粒和亚组分的以下差异:1) NASH患者的大HDL颗粒减少和小HDL颗粒增加以及HDL颗粒大小缩小;2) 富含甘油三酯脂蛋白颗粒和GlycA(NASH患者系统性炎症的标记物)总数增加。作为儿童肝脏疾病研究的知名作者和专家,埃默里大学的Miriam Vos博士总结道:“我们发现,儿童NASH患者脂蛋白颗粒结构与儿童NAFL患者相比有显著的差异,这表明NAFLD患者的心血管疾病风险在儿童NASH患者中已经存在。”

儿童NASH药物临床研发面临的挑战

研发儿童NASH和/或肝纤维化治疗药物所面临的最大挑战之一是缺乏用作反应替代物的非侵入性生物标记物。与NASH的诊断相似,确切监测NASH和肝纤维化药物治疗效果的唯一方法是肝活检。对于为了在临床试验中监测疗效而在短时间内对儿童患者进行多次肝活检,业界持保留态度。尽管丙氨酸转氨酶(ALT)实际上并非NASH和/或肝纤维化的特定标记物,但它在多项小儿试验中被用作替代性端点。然而,监测ALT水平存在局限性,包括它并非NASH特定替代物这一事实。因此,正如需要用非侵入性生物标记物来明确诊断NASH和肝纤维化一样,在临床试验环境中也迫切需要用非侵入性生物标记物来监测药物疗效。

由于研发潜在疗法面临挑战,很少对儿童NAFLD和NASH药物进行测试。甲双胍和维生素E已通过监测ALT的降低在儿童中进行了测试。然而,迄今为止没有任何药物被证明可显著改善儿童肝活检或替代性生物标记物端点。5 一些研究显示,改变生活方式,包括饮食管理和运动,能够带来益处,比如体重减轻以及NASH、肝纤维化和替代性生物标记物(如ALT)的降低。5 然而,坚持改变生活方式存在一定的挑战性。要持续地成功治疗这一日益普遍的儿童疾病,新的疗法是必不可少的。除了寻求治疗NASH的疗法之外,还需要一种全面的小儿护理方法来应对肝脏异常以及伴随的胰岛素抵抗和血脂异常。在前述AASLD会议上,NASH临床研究网络(NASH CRN)发布的纵向数据显示,儿童NAFLD患者的糖尿病发生率较高(8%在1-2年内发展为2型糖尿病)(摘要56)。因此,有人建议需要进行测试以识别那些将迅速发展为糖尿病的患者,从而设计治疗方案加以干预。由于2型糖尿病、肥胖症和NAFLD往往存在密切的联系,可减轻体重和减缓2型糖尿病进程的疗法也可能有助于减缓从NAFL发展到NASH和肝纤维化的进程。逆转这一疾病三联征中常见血脂异常的疗法也可用于降低心血管疾病风险,这种风险会对儿童期就出现血脂异常的人群造成长期影响。

总而言之,与肥胖症、代谢综合症及2型糖尿病一样,NAFLD是一种在儿童人群中日益普遍的代谢性疾病。亟待发现用于诊断成人与儿童患者NAFLD、NASH和肝纤维化以及监测临床试验疗效的非侵入性生物标记物。尽管在这方面取得了一些进展,仍需要开展更多工作来解决这些挑战,并减缓儿童NASH的流行。


参考资料

  1. Jackson JA等,《儿童非酒精性脂肪肝疾病中纤维化预测评分的表现》。 J Paediatr Child Health, 2017; 1-5。
  2. Mansoor S等,《非酒精性脂肪肝疾病儿童肝纤维化评分评估》。 Dig Dis Sci, 2015; 60:1440-1447。
  3. Jin R等,《肝脂肪含量预测西班牙裔美国青少年中独立于胰岛素抵抗的心血管疾病风险》。 Lipids Health Dis, 2015; 14:39。
  4. Jin R等,《非酒精性脂肪肝患儿纤溶酶原激活物抑制剂-1与肝损伤严重程度及心血管疾病风险之间的关系》。 Pediatr Obesity, 2016; 1-7。
  5. Vos MB等,《诊断和治疗儿童非酒精性脂肪肝的NASPGHAN临床实践指南:NAFLD专家委员会(ECON)和北美小儿胃肠病学、肝病学和营养学会(NASPGHAN)的建议》。 J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2017; 64(2)319-334。