免疫肿瘤学研究:优化设计、招募和执行

免疫治疗迅速兴起 - 据clinicaltrials.gov统计,目前有超过1,000项 紫色DNA链免疫肿瘤学(IO)试验正在进行中。为这些有望带来革命的疗法寻找并招募合适的患者已构成巨大挑战,近期《纽约时报》发表的一篇命名精妙的文章:“癌症的难题:药物试验太多、患者太少”对这一挑战进行了分析。另一方面,用于测试免疫肿瘤学综合疗法的临床试验设计可能会特别复杂,这也构成了一种困局。同时,药物从免疫肿瘤学试验到上市的过程面临着越来越激烈的竞争,这使局面变得愈加棘手。如果能够缩短研发时间并成为某一类别或针对某一特定适应症的首个药物,则会获得巨大价值。

这篇博客文章讨论了免疫肿瘤学研究的现状、改进患者招募的策略、伴随诊断的作用以及解决免疫肿瘤学综合研究复杂性的方案。

借助新型免疫肿瘤学“I/II/III期”联合药物研发,实现快速发展

抗肿瘤药物研发在临床试验设计方面发生了最引人瞩目的变化。近来的趋势是,发起人不再单独设计肿瘤学I期试验,而是联合实施I/II期设计。基于生物标记物选择的扩大组群可以在确定安全剂量后添加,从而提高功效和安全性,并最终为药物的注册提供支持。这种快速的组群扩大方法结合突破性疗法认定,以及将II期研究用于药物注册而获得加快审批,正在成为抗肿瘤药物研发的新常规。

在试验中使用伴随诊断可进一步提高效率和成果。通过为组群选择和患者分层识别适当的患者,伴随诊断能够实现最大功效并进一步缩短药物研发进程。

利用伴随诊断评估功效

AstraZeneca的TAGRISSO®(osimertinib)是一种用于表皮生长因子受体(EGFR)的特定抑制剂,也是伴随诊断加快研发进度和审批流程的一个例子1。在I期研究中,之前接受过一次EGFR治疗的患者在用于评估药代动力学、药效学和功效的剂量递增阶段被随机分配。在这一研究阶段,药物在肿瘤的某个特定EGFR变异(T790M)呈阳性的NSCLC患者身上表现出更显著的功效。

在对之前接受常规一线治疗但未起效的患者进行的II期研究中,以上研究结果得到确认,并且通过持续观察,存在T790M变异的患者也表现出了最佳反应。

通过加入伴随诊断,他们识别出存在T790M变异的患者,并将osimertinib与顺铂-培美曲塞常规治疗方法进行对比。研究人员发现,osimertinib使无进展生存期延长了一倍,从四个月增加到八个月。因此,此疗法获得了美国食品药品管理局(FDA)的加速审批。值得一提的是,此疗法在治疗首位患者之后仅两年半就通过了审批,如此快速的进度在一定程度上归因于对能够受益于该疗法的患者的快速识别。

解决患者招募中的难点

鉴于患者招募需要消耗近40%的试验成本以及20-60%的临床研发时间,发起人迫切希望找到更加高效的患者寻找和入组方案。这在肿瘤学研究中尤为突出,其中仅3%的癌症患者参加了试验,而半数研究中心都处于入组人数不足的状况(11%的研究中心甚至一名患者都未招募到)。

Covance将此问题视为利用公共和专有试验数据的数据分析和生物信息学潜力的机遇,因此通过Xcellerate®信息套件为IO临床试验提供长期支持。例如,如果发起人希望进行非小细胞肺癌(NSCLC)研究,Xcellerate预测和试验场地选择工具可以对NSCLC发病率的全球数据进行评估。

按照地区甚至某一特定国家或城市进行筛选后,团队可以确定某一特定地区有多少名潜在患者,并将此数据与研究者绩效及招募百分比进行对照。通过对多个场景进行建模以对比招募速度、试验场所启动、成本和复杂性,发起人可以选择为其研究提供支持的最佳试验场所,从而优化患者招募并提高运营绩效。

通过利用这些工具,并结合来自LabCorp的诊断数据,发起人能够基于PD-1/PD-L1状态等生物标记物结果来分析临床试验机遇和潜在的患者群体。这些数据使发起人不仅能够看到高表达患者在哪里接受了测试,也能够查看分子表达水平。这一宝贵信息可以指导实验计划采纳/排除标准的制定,并提高试验设计的合理性和效率。

解决联合试验的复杂性

近期的研究考查了IO治疗中添加物的作用,例如将nivolumab与易普利姆玛相结合,用于治疗黑色素瘤患者。尽管这类研究结果喜人,但通常需要新颖而复杂的试验设计才能挑选出最佳组合。

设计过程中的很多节点都需要作出决策,例如在最初的肿瘤评估中识别特定的标记物、在iRECIST指导原则下进行持续的肿瘤评估、随机选择各种方案、基于肿瘤大小的变化进行持续治疗,甚至引入联合治疗并在下一循环中重复此过程。这种复杂的研究很快就会让人不堪重负。

伴随诊断可以帮助解决这类试验中面临的某些挑战。Bhatt和Mehta发表在《新英格兰医学杂志》2上的适应性两阶段群体密集型设计就是一例。 在该设计中,患者经过分层被划分为不同的小组,然后分配到各个治疗组或控制组中。在进行期中分析时,如果两个分组都没有出现反应,则研究将停止;如果两组都出现了反应,则研究继续。也可以将没有出现反应的小组重新分配到出现反应的分组中,并增加其事件的数量。这一分组和重新分组流程可帮助发起人更快完成最终分析,这是使药物成功进入拥挤市场的一个重要因素。

随着免疫肿瘤学领域新一波联合试验的兴起,发起人面临着各种各样的选择和决策点。在伴随诊断检测方法、历史研究数据/临床试验数据以及合适的试验策略的帮助下,我们希望能够加快临床研发和法规审批的进程,并最终帮助患者获得更加有效、更有针对性的肿瘤治疗。


参考文献

1 医学博士及哲学博士Pasi A. Jänne等人,“将AZD9291用于耐EGFR抑制剂的非小细胞肺癌”。 《新英格兰医学杂志》2015;376:629-640。

2医学博士及公共卫生学硕士Deepak L. Bhatt和哲学博士Cyrus Mehta。“临床试验的适应性设计”。 《新英格兰医学杂志》2016;375:65-74。